El poder de la nutrición (4ª parte): Epigenética - Influir en los genes a través del estilo de vida

Al considerar que nuestros genes determinan nuestro crecimiento, nuestra apariencia, nuestro funcionamiento y el desarrollo de enfermedades, ¿cómo es posible que dos personas con la misma disposición genética, por ejemplo: los gemelos idénticos, no siempre compartan la misma apariencia e incluso las mismas enfermedades?
La causa subyacente es la interacción de nuestro medio ambiente y nuestro estilo de vida con nuestro genoma.
Aunque el código genético de cada persona en particular no se puede alterar, excepto a través de mutaciones, la forma en que se expresa puede ser influenciada por nuestro medio ambiente.
Esto es lo que llamamos epigenética: cambios hereditarios en la expresión de los genes que no están acompañados de alteraciones en la secuencia del ADN.

DNA

¿Cómo funciona la epigenética?

Mientras la genética describe la transferencia de la secuencia de ADN dentro de un gen a la próxima generación, la epigenética puede verse como transferir la forma en que se usan los genes. Como analogía, piensa en un concierto: mientras la genética describe los instrumentos que heredas, la epigenética describe la música que se interpreta con ellos. Esta describe los procesos que afectan el que algunos genes estén activados o, hablando en términos moleculares, su “expresión”.

Sabemos que un mecanismo de cómo funciona la epigenética es el de añadir y remover grupos de metil del ADN, lo cual brinda información sobre si el gen debería estar activo o no. El grupo metil se utiliza para modificar la citosina, una de las cuatro bases que conforman el código genético de nuestro ADN. La citosina es metilada por enzimas llamadas ADN metiltransferasas (DNMT por sus siglas en inglés) y luego llamadas 5-metil citosina. En general, podemos decir que un alto número de C metiladas en el ADN de un gen lo desactivan, lo que significa que no será expresado.

El ADN de las células de plantas y animales está acumulado alrededor de las proteínas y a este complejo se le llama cromatina. Dentro de la cromatina, la doble hélice del ADN está envuelta alrededor de las histonas y a esta estructura se le llama nucleosoma. La cromatina está conformada por una cadena de nucleosomas que se encuentra doblada y mantenida unida por más proteínas. Otro mecanismo de la epigenética es la modificación de histonas a través de grupos de acetil o metil, y algunas formas de ARN, como las micro-ARN (mARN) y las ARN de corta interferencia (siRNA por sus siglas en inglés), involucradas en la modificación de la estructura de la cromatina, lo cual determina si un gen subyacente se activa o desactiva. De manera similar a la regulación de la metilación, la acetilación está regulada por enzimas: las histona acetiltransferasas que añaden grupos de acetil y las histona deacetilasas (HDACs por sus siglas en inglés) que las remueven.

Por medio de un proceso epigenético, tal como la metilación o la acetilación, uno de los dos alelos de un par de genes típicos puede silenciarse, lo cual significa que no será expresado. Esto se convierte en un problema si el alelo expresado está deteriorado o contiene una variante que incrementa la vulnerabilidad del organismo a ciertos factores ambientales. Se ha descubierto que la metilación del ADN está involucrada en varias enfermedades y alteraciones de la salud que incluyen el cáncer.

Se han identificado hasta ahora muchos otros tipos de procesos epigenéticos. Estos incluyen no solo la metilación y la acetilación, sino, por ejemplo, también la fosforilación, ubiquitinación y SUMOilación.

¿Dónde se encuentra exactamente el enlace entre la genética y nuestro medio ambiente?

Actualmente, una gran variedad de enfermedades y comportamientos están relacionados con los mecanismos epigenéticos, entre ellos el cáncer, la disfunción cognitiva, la enfermedad cardiovascular, las disfunciones reproductivas, las enfermedades autoinmunes y los trastornos neurológicos. Los agentes ambientales como los metales pesados, los pesticidas, el humo de tabaco, los hidrocarburos aromáticos policíclicos, las hormonas, la radioactividad, los virus y las bacterias son impulsadores conocidos o sospechosos detrás de los procesos epigenéticos y también incluyen nutrientes y compuestos de plantas secundarios.

Durante mucho tiempo se pensó que nuestros genes determinan nuestra salud y que una vez que conocemos nuestro código genético, la enfermedad genética sería una cosa del pasado. Se calculó que habría al menos 100000 genes que forman parte de la complejidad de los seres humanos, pero con la culminación del proyecto del genoma humano, los investigadores descubrieron que hay solo aproximadamente 20000 genes en los humanos; un número muy bajo considerando que los gusanos nematodos tienen aproximadamente 20000 también, las uvas tienen cerca de 30000 y los tomates casi 32000, y que compartimos el 98 por ciento de nuestra secuencia genética con los chimpancés y el 70 por ciento con los enteropneustos o gusanos bellota del fondo del mar (aproximadamente 14000 genes) 1)Simakov O., Kawashima T., Gerhart J. et al. (2015): Hemichordate genomes and deuterostome origins. Nature. 527, 459–465. Esto fue bastante desconcertante y tuvimos que darnos cuenta de que no solo los genes determinan nuestro desarrollo.

El ejemplo más poderoso de este descubrimiento es el desarrollo de las abejas melíferas 2)Chittka A, Chittka L. (2010): Epigenetics of Royalty. PLoS Biol 8(11): e1000532. . Mientras las abejas obreras y la abeja reina no solo tienen diferente fenotipo, por ejemplo: su tamaño, la reina también pone huevos mientras las abejas obreras son estériles. A pesar de esto, la reina y las obreras son genéticamente idénticas. ¿Pero dónde yace la diferencia entonces si no en su código genético?

La respuesta es la nutrición, o más específicamente la jalea real, una secreción que se le da como alimento a las larvas en desarrollo, lo cual resulta en que estas larvas se conviertan en reinas en lugar de en obreras. Para ver cómo funciona esto, tenemos que retornar a la acetilación y la metilación y su influencia en la expresión de los genes. Se descubrió que la jalea real contiene un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC por sus siglas en inglés) que detiene el proceso en el cual las enzimas que normalmente remueven los identificadores de acetil de las histonas. Y se piensa que es el proceso que activa los genes requeridos para el desarrollo de una reina. Pero con las investigaciones también se descubrió otro mecanismo: cuando redujeron la cantidad del grupo metil al añadir a las larvas enzima de ADN metiltransferasas (DNMT por sus siglas en inglés), también se convirtieron en reinas, aún cuando no se les dio la jalea real. En este caso, menos identificadores de metil conllevaron a la expresión de los genes que resultaron en el desarrollo de las larvas en reinas.

Free Honey Bee

¿Cómo podemos influir en nuestros genes a través de la alimentación?

Hay una palabra para esto
El desarrollo de las abejas reinas es un ejemplo poderoso del porqué la nutrición es uno de esos factores del estilo de vida que tiene un enorme impacto sobre tus genes. Diversos estudios en humanos, animales y cultivos de células han demostrado que los macronutrientes, por ejemplo: los ácidos grasos, los micronutrientes como las vitaminas y los compuestos secundarios de plantas como los flavonoides, los carotenoides, las cumarinas y los fitoesteroles, que se encuentran de manera natural en los alimentos están directamente involucrados en las reacciones metabólicas e incluso regulan la expresión de los genes.

Este descubrimiento llevó a la evolución del campo de nutrigenómica: el estudio de los efectos de los alimentos y los constituyentes de los alimentos sobre la expresión de los genes. Los alimentos no solo ejercen influencia sobre nuestros genes, sino que nuestras variaciones genéticas individuales también determinan cómo se metabolizan esos alimentos. La nutrigenómica intenta encontrar respuestas sobre cómo nutrientes específicos o regímenes de alimentación pueden afectar la salud humana.

La desnutrición de la madre y la salud de sus hijos
Una de las primeras discusiones sobre la relación de la nutrición, los genes y la enfermedad se inició con las observaciones de la cohorte del nacimiento durante la hambruna holandesa (Dutch famine birth cohort), ), la cual consistió en individuos que nacieron en los tiempos de la hambruna durante la guerra en el invierno de 1944/45 y sus controles cotejados 3)Lumey, L. H., et al. (2007a). “Cohort profile: the Dutch Hunger Winter families study.” Int J Epidemiol 36(6): 1196-1204..

Con este cohorte, fue posible estudiar cómo los cambios en la nutrición maternal durante el embarazo afectan el riesgo de la descendencia de padecer trastornos metabólicos y cardiovasculares en la adultez. Hubo intervalos de tiempo en los que se descubrió durante el embarazo cuándo tiene lugar la programación fetal. Por ejemplo: se descubrió que el peso bajo al nacer se debió a la exposición a la hambruna en el tercer trimestre y el alto peso al nacer debido al primer trimestre de exposición a la hambruna y la exposición prenatal resultó en una prevalencia más alta de disfunción del metabolismo de la glucosa y diabetes tipo 2 en la adultez 4)Lumey, L. H., et al. (2007b). “The Dutch Famine of 1944-1945 as a Human Laboratory: Changes in the Early Life Environment and Adult Health.” Int J Early Life Nutrition and Adult Health and Development 3: 1196-1204.. Las diferencias epigenéticas persistentes se asociaron a una exposición prenatal a las hambrunas 5)Heijmans, B. T., et al. (2008). “Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A 105(44). La metilación del gen de factor de crecimiento insulínico 2 (IGF2 por sus siglas en inglés) es un modulador del crecimiento y desarrollo fetal del recién nacido y podría verse que en la cohorte de la hambruna tuvo lugar menos metilación del gen IGF2 en comparación con hermanos del mismo sexo 6)Roseboom, T. J., et al. (2011). “Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine.” Maturitas 70(2): 141-145..

¿Cuáles alimentos pueden cambiar nuestra epigenética?
Mientras que no podemos influir en la alimentación de nuestra madre, la buena noticia es que parece que podemos inducir cambios epigenéticos nosotros mismos. La dieta mediterránea, la cual ha demostrado efectos favorables sobre el riesgo cardiovascular, presión sanguínea elevada, inflamación y otras complicaciones relacionadas con la obesidad fue investigada con un ensayo aleatorio controlado para ver si el seguir esta dieta se asociaba a cambios en el estado de la metilación desde las células sanguíneas de la periferia. Se descubrió que el seguir la dieta mediterránea, rica en vegetales, aceite de oliva y baja en productos cárnicos se asocia a la metilación de los genes relacionados con la inflamación con un impacto potencial regulatorio 7)Arpón A, Riezu-Boj JI, Milagro FI, Marti A, Razquin C, Martínez-González MA, Corella D, Estruch R, Casas R, Fitó M, Ros E, Salas-Salvadó J, Martínez JA. (2016): Adherence to Mediterranean diet is associated with methylation changes in inflammation-related genes in peripheral blood cells. J Physiol Biochem. 73(3):445-455.Con otro estudio se descubrió que a través de un cambio intensivo en la nutrición y el estilo de vida, las modulaciones epigenéticas significativas del metabolismo y modificación de la proteína, el tráfico proteínico intracelular y la fosforilación de la proteína fueron detectados en hombres con mayor riesgo de cáncer de próstata. Ya que estos procesos biológicos desempeñan roles críticos en la generación de tumores, los cambios en la nutrición y el estilo de vida pueden modular la expresión génica en la próstata 8)Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C, Mattie MD, Marlin R, Simko J, Shinohara K, Haqq CM, Carroll PR. (2008): Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(24): 8369–8374..

Pero ¿cómo es posible?

Algunos de los bioquímicos en los alimentos, por ejemplo: la genisteína, un compuesto de la soya, el resveratrol, una fitoalexina, que se encuentra en la uvas rojas y el vino tinto, o el sulforafano, un isotiocianato producido por los vegetales crucíferos como el brócoli, son ligandos por factores de transcripción y así alteran directamente la expresión génica e influyen en las trayectorias dentro del ciclo de la célula. Se descubrió que regulan la expresión y la actividad enzimática de las metiltransferasas del ADN (DNMT por sus siglas en inglés) y de las histona deacetilasas (HDACs por sus siglas en inglés), enzimas esenciales que activan y silencian genes específicos los cuales están involucrados en el envejecimiento y la formación del cáncer 9)Sundaram, Madhumitha Kedhari; Ansari, Mohammad Zeeshan; Al Mutery, Abdullah; Ashraf, Maryam; Nasab, Reem; Rai, Sheethal et al. (2018): Genistein Induces Alterations of Epigenetic Modulatory Signatures in Human Cervical Cancer Cells. In: Anti-cancer agents in medicinal chemistry 18 (3), S. 412–421. DOI: 10.2174/1871520617666170918142114.10)Fernandes, Guilherme Felipe Santos; Silva, Gabriel Dalio Bernardes; Pavan, Aline Renata; Chiba, Diego Eidy; Chin, Chung Man; Dos Santos, Jean Leandro (2017): Epigenetic Regulatory Mechanisms Induced by Resveratrol. In: Nutrients 9 (11). DOI: 10.3390/nu9111201.11)Ali Khan, Munawwar; Kedhari Sundaram, Madhumitha; Hamza, Amina; Quraishi, Uzma; Gunasekera, Dian; Ramesh, Laveena et al. (2015): Sulforaphane Reverses the Expression of Various Tumor Suppressor Genes by Targeting DNMT3B and HDAC1 in Human Cervical Cancer Cells. In: Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2015, S. 412149. DOI: 10.1155/2015/412149..

¿Cómo influyen las bacterias en nuestro epigenoma?
Pero también hay otro mecanismo:
nuestra alimentación también influye en nuestro microbioma intestinal, la cantidad de bacteria en nuestro intestino, y el microbioma del intestino, por otro lado, modifica las exposiciones alimentarias en una manera que influye en el anfitrión humano. Las bacterias del intestino metabolizan macronutrientes, ya sea como especialistas o en agrupaciones de bacterias, en una variedad de trayectorias metabólicas. Los metabolitos microbianos de la alimentación también pueden ser activadores epigenéticos de la expresión de los genes que, por ejemplo, puede influir en el riesgo de cáncer de colon en los humanos, tal como la producción de butirato de la fibra 12)Lazarova DL, Chiaro C, Bordonaro M (2014): Butyrate induced changes in Wnt-signaling specific gene expression in colorectal cancer cells. BMC Res Notes. 2014;7:226. , al alterar el grupo de compuestos utilizado para la modificación o al inhibir directamente las enzimas involucradas en las trayectorias epigenéticas. El epitelio del colon está inmediatamente expuesto a estos metabolitos, aunque algunos de estos se encuentran en circulación sistémica.

El microbioma humano es asombrosamente personalizado y, por lo tanto, influye en los procesos epigenéticos del anfitrión 13)Turroni S, Rampelli S, Biagi E, et al. Temporal dynamics of the gut microbiome in people sharing a confined environment, a 520-day ground-based space simulation, MARS500. Microbiome. 2017;5(1):39.. Esto podría explicar que aún cuando dos organismos completamente idénticos están sometidos a las mismas condiciones ambientales, su regulación epigenética pudo aún ser divergente debido a diferentes actividades metabólicas de sus microbiomas personales. Aún hay poca comprensión e investigación sobre cómo el microbioma humano modula los procesos epigenéticos del anfitrión directa o indirectamente, pero hay un gran potencial al estudiar ambos campos como un conjunto.

De manera similar, los investigadores actualmente intentan suministrar recomendaciones alimentarias para influir directamente en el microbioma y su efecto sobre la salud humana. Una terapia de nutrición individualizada enfocada en el epigenoma es un objetivo deseado. Solo estamos empezando a descubrir el impacto que ciertos alimentos tienen sobre las trayectorias epigenéticas y la patología asociada.
¡Seguramente vendrán descubrimientos emocionantes de investigaciones!

Este artículo es parte de la serie "El poder de la nutrición".

Bibliografía   [ + ]

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