Die Kraft der Ernährung (Teil 4): Epigenetik – Wie unser Lebensstil unsere Gene beeinflusst

Vorausgesetzt, unsere Gene bestimmen unser Wachstum, unser Aussehen, unsere Körperfunktionen und die Entstehung von Krankheiten - wie ist es dann möglich, dass zwei Menschen mit den gleichen Erbanlagen, wie z.B. eineiige Zwillinge, nicht immer genau gleich aussehen oder unter den gleichen Krankheiten leiden?
Die zu Grunde liegende Ursache ist die Interaktion unserer Umwelt und unseres Lebensstils mit unserem Genom.
Auch wenn der genetische Code jeder einzelnen Person an sich (abgesehen von Mutationen) unveränderbar ist, kann die Art der Genexpression durch Umweltfaktoren beeinflusst werden.
Dies nennen wir Epigenetik: vererbbare Veränderungen der Genexpression, die nicht mit einer veränderten DNA-Sequenz einhergehen.

DNA

Wie funktioniert Epigenetik?

Während die Genetik die Weitergabe der DNA-Sequenz innerhalb eines Gens von einer Generation zur nächsten beschreibt, stellt die Epigenetik dar, wie die Art der Gen-„Nutzung“ weitervererbt wird. In Analogie dazu stellen wir uns ein Konzert vor: Während die Genetik die Instrumente, die man vererbt bekommt, beschreibt, stellt die Epigenetik dar, welche Musik man mit diesen Instrumenten spielt. Sie beschreibt die Vorgänge, die beeinflussen, welche Gene „angeschaltet“ werden, oder, in molekularbiologischem Worten, „exprimiert“ werden.

Wir wissen, dass einer der epigenetischen Mechanismen das Hinzufügen oder die Entfernung von Methylgruppen an die DNA ist. Dieser Mechanismus implementiert die Information, ob ein Gen an- oder abgeschaltet werden soll. Die Methylgruppe wird genutzt, um Cytosin zu modifizieren, welches eine der vier Basen ist, die zusammen den genetischen Code unserer DNA bilden. Cytosin wird mit Hilfe von Enzymen, den DNA Methyl-Transferasen (DNTMs), methyliert und wird nach diesem Vorgang 5-Methyl-Cytosin genannt. Man kann im Allgemeinen sagen, dass eine hohe Anzahl methylierter Cs in der DNA eines Gens dieses abschaltet, was bedeutet, dass es nicht exprimiert wird.

Die DNA von pflanzlichen und tierischen Zellen ist an Proteine angelagert. Dieser Komplex wird als Chromatin bezeichnet. Innerhalb des Chromatins ist der DNA- Doppelstrang um Histone gewickelt, und diese Struktur wiederum wird als Nucleosom bezeichnet. Das Chromatin besteht aus einer Nucleosomen-Schnur, welche zusammengefaltet ist und durch weitere Proteine zusammengehalten wird. Ein weiterer epigenetischer Mechanismus ist die Modifikation von Histonen durch Acetyl- oder Methyl-Gruppenund bestimmte Arten von RNA, wie z.B. microRNAs (mRNAs) und kleine eingreifende RNAs (englisch: small interfering RNAs, siRNAs). Diese sind an der Modifikation der Chromatinstruktur beteiligt, welche wiederum entscheidet, ob das entsprechende Gen an- oder abgeschaltet wird. Ähnlich der Regulierung der Methylierung wird die Acetylierung durch Enzyme reguliert: Histon Acetyl Transferasen fügen Acetylgruppen hinzu und Histon Deacetylasen (HDACs) entfernen diese.

Mit Hilfe eines epigenetischen Prozesses wie einer Methylierung oder einer Acetylierung kann eines der beiden Allele eines typischen Genpaares stillgelegt werden, was bedeutet, dass es nicht exprimiert wird. Das kann dann zum Problem werden, wenn das exprimierte Allel defekt ist oder eine Variante beinhaltet, welche die Vulnerabilität des Organismus gegenüber bestimmten Umwelteinflüssen erhöht. Die DNA-Methylierung spielt bei verschiedenen Krankheiten, u.a. auch bei der Krebsentstehung, eine Rolle.

Viele weitere epigenetische Mechanismen konnten zwischenzeitlich identifiziert werden. Hierzu zählen neben Methylierung und Acetylierung unter anderem Mechanismen wie Phosphorylierung, Ubiquitinierung und SUMOylierung.

Worin besteht die Verbindung zwischen der Genetik und unserer Umwelt?

Heute wird eine Vielzahl von Verhaltensweisen und Erkrankungen wie Krebs, kognitive Dysfunktionen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Reproduktions-Dysfunktionen, Autoimmun- und neurologische Erkrankungen  mit epigenetischen Mechanismen in Verbindung gebracht. Umweltfaktoren wie Schwermetalle, Pestizide, Tabakrauch, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Hormone, Radioaktivität, Viren und Bakterien sind bekannte oder vermutete Einflussfaktoren hinter epigenetischen Prozessen. Auch Nährstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe zählen zu diesen Umweltfaktoren.

Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass unsere Gene unsere Gesundheit bestimmen, und sobald wir unseren kompletten genetischen Code entziffert hätten, wären genetische Erkrankungen ein Relikt der Vergangenheit. Es wurde geschätzt, dass es mindestens 100.000 Gene sein müssen, die hinter der Komplexität des menschlichen Organismus stecken. Mit der Vollendung des Human Genome Projects hatten die Wissenschaftler/-innen jedoch feststellen müssen, dass der Mensch nur ca. 20.000 Gene besitzt. Eine recht kleine Zahl, wenn man bedenkt, dass auch Fadenwürmer 20.000 Gene besitzen, Trauben sogar 30.000 und Tomaten ganze 32.000 Gene. 98 Prozent unserer Gensequenz teilen wir uns mit den Schimpansen und immerhin noch 70 Prozent mit den Eichelwürmern in der Tiefsee (ca. 14.000 Gene) 1)Simakov O., Kawashima T., Gerhart J. et al. (2015): Hemichordate genomes and deuterostome origins. Nature. 527, 459–465. Diese Entdeckung war zunächst ein Schock, und wir mussten erkennen, dass es nicht nur unsere Gene sind, die unsere Entwicklung bestimmen..

Ein sehr eindrückliches Beispiel für diese Entdeckung ist die Entwicklung der Honigbienen 2)Chittka A, Chittka L. (2010): Epigenetics of Royalty. PLoS Biol 8(11): e1000532. . Bienen-Arbeiterinnen und Bienen-Königinnen unterscheiden sich nicht nur in ihrem Phänotyp, wie z.B. der Größe, sondern die Königinnen legen auch die Eier, während die Arbeiterinnen unfruchtbar sind. Und trotzdem sind Königinnen und Arbeiterinnen genetisch identisch. Doch wo liegt der Unterschied, wenn nicht in deren genetischem Code?

Die Antwort findet sich in der Ernährung, oder, genauer gesagt im Gelée royal, einem Sekret, das einigen Larven gefüttert wird, was dazu führt, dass diese Larven sich zu Königinnen anstatt zu Arbeiterinnen entwickeln. Um zu verstehen, wie das funktioniert, müssen wir zurück kommen auf die Acetylierung und Methylierung, und wie diese Mechanismen die Genexpression beeinflussen. Es wurde herausgefunden, dass Gelée royal einen Histon-Deacetyase-Inhibitor beinhaltet, der die Expression von den Enzymen stoppt, die normalerweise Acetyl-Markierungen von Histonen entfernen. Es wird angenommen, dass dieser Prozess Gene anschaltet, welche für die Entwicklung der Königin benötigt werden. Aber die Wissenschaft hat noch einen anderen Mechanismus entdeckt: Wurde die Menge an Methylgruppen-addierenden DNMT-Enzymen in den Larven reduziert, entwickelten diese sich ebenso, ganz ohne Gelée royal, zu Königinnen. In diesem Falle hat also der Mangel an Methyl-Markierungen zu der Expression von Genen geführt, welche die Entwicklung der Larven zu Königinnen zur Folge hatten.

Free Honey Bee

Wie können wir unsere Gene mit unserer Ernährung beeinflussen?

Es gibt sogar ein Wort dafür
Die Entwicklung der Honigbienen ist ein eindrückliches Beispiel dafür, dass Ernährung einer der Lebensstilfaktoren ist, die einen enormen Einfluss auf unsere Gene haben. Verschiedene Studien an Menschen, Tieren und Zellkulturen konnten zeigen, dass die in Lebensmitteln natürlicherweise vorkommenden Makronährstoffe wie Fettsäuren und Mikronährstoffe wie Vitamine sowie sekundäre Pflanzenstoffe (wie Flavonoide, Karotinoide, Kumarine und Phytosterole) direkt in Stoffwechselreaktionen involviert sind und sogar die Genexpression regulieren.

Diese Entdeckung führte zur Entwicklung des Forschungsgebietes der Nutrigenomik: Diese untersucht die Effekte von Nahrungsmitteln und Nahrungsbestandteilen auf die Genexpression. Unsere Nahrung beeinflusst nicht nur unsere Gene, sondern unsere individuellen genetischen Varianten bestimmen auch die Art und Weise, wie diese Nahrung verstoffwechselt wird. Die Nutrigenomik sucht Antworten auf die Frage, wie bestimmte Nährstoffe oder Ernährungsweisen die menschliche Gesundheit beeinflussen können.

Was hat das Hungern einer Mutter mit der Gesundheit ihres Kindes zu tun?
Eine der ersten Diskussionen über die Beziehung von Ernährung, Genen und Krankheiten wurde initiiert durch Beobachtungen der niederländischen Hungersnot-Geburtenkohorte , die aus Individuen bestand, welche in der Zeit der Hungersnöte während des 2. Weltkrieges im Winter 1944/45 geboren wurden, und der entsprechenden Kontrollgruppe 3)Lumey, L. H., et al. (2007a). “Cohort profile: the Dutch Hunger Winter families study.” Int J Epidemiol 36(6): 1196-1204..

Diese Kohorte machte es möglich zu untersuchen, wie Veränderungen der mütterlichen Ernährung während der Schwangerschaft das Risiko des Nachwuchses für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter beeinflussen. Es konnten kritische Zeitfenster während der Schwangerschaft identifiziert werden, während derer die fetale Programmierung erfolgt. Zum Beispiel konnte gezeigt werden, dass Hungern während des letzten Schwangerschaftsdrittels zu einem niedrigen und Hungern während des ersten Schwangerschaftsdrittels zu einem hohen Geburtsgewicht führte. Eine pränatale Hungersnot resultierte in einer höheren Prävalenz für einen gestörten Glukosemetabolismus und Typ 2 Diabetes im Erwachsenenalter 4)Lumey, L. H., et al. (2007b). “The Dutch Famine of 1944-1945 as a Human Laboratory: Changes in the Early Life Environment and Adult Health.” Int J Early Life Nutrition and Adult Health and Development 3: 1196-1204.. Pränatale Hungersnöte waren mit dauerhaften epigenetischen Unterschieden assoziiert 5)Heijmans, B. T., et al. (2008). “Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A 105(44). Die Methylierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (englisch: Insulin-like growth factor 2, IGF2) ist ein Modulator für das Wachstum und die Entwicklung des Fötus. Es konnte gezeigt werden, dass es in der Hungersnot-Kohorte zu einer reduzierten Methylierungsrate des IGF2 Gens kam im Vergleich zu gleichgeschlechtlichen Geschwistern, die nicht in Zeiten der Hungersnot gezeugt wurden 6)Roseboom, T. J., et al. (2011). “Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine.” Maturitas 70(2): 141-145..

Welche Lebensmittel können unsere Epigenetik verändern?
Nun haben wir zwar keinen Einfluss auf die Ernährungsweise unserer Mutter, jedoch haben wir auch mit unserer eigenen Ernährungsweise die Möglichkeit, unsere Gene epigenetisch zu beeinflussen. Die Mediterrane Diät, für welche gezeigt werden konnte, dass sie günstige Effekte hat auf das kardiovaskuläre Risiko, Bluthochdruck, Entzündungsgeschehen und andere Komplikationen, die mit einer Adipositas assoziiert sind, wurde mittels einer kontrolliert randomisierten Studie untersucht, um herauszufinden, ob die Einhaltung der Mediterranen Diät mit Änderungen des Methylierungsstatus peripherer Blutzellen assoziiert ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Einhaltung der Mediterranen Diät, die reich an Gemüse und Olivenöl und arm an Fleischprodukten ist, mit der Methylierung von Genen assoziiert ist, welche mit Entzündungsvorgängen zusammenhängen und hier potentiell regulatorisch wirken 7)Arpón A, Riezu-Boj JI, Milagro FI, Marti A, Razquin C, Martínez-González MA, Corella D, Estruch R, Casas R, Fitó M, Ros E, Salas-Salvadó J, Martínez JA. (2016): Adherence to Mediterranean diet is associated with methylation changes in inflammation-related genes in peripheral blood cells. J Physiol Biochem. 73(3):445-455.. Eine andere Studie konnte bei Männern mit erhöhtem Prostatakarzinomrisiko durch umfassende Änderungen der Ernährungsweise und des Lebensstils signifikante epigenetische Veränderungen des Proteinmetabolismus und der Proteinmodifizierung, des intrazellulären Proteintransports und der Proteinphosphylierung nachweisen. Da diese biologischen Prozesse wichtige Funktionen bei der Tumorgenese haben, können Veränderungen der Ernährungsweise und des Lebensstils durch die Modulierung der Genexpression in der Prostata eine potentiell große Bedeutung in der Pathogenese des Prostatakarzinoms haben 8)Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C, Mattie MD, Marlin R, Simko J, Shinohara K, Haqq CM, Carroll PR. (2008): Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(24): 8369–8374..

Doch wie ist das möglich?

Einige der Biochemikalien in Nahrungsmitteln, wie z.B. das in Soja vorkommende Genistein, das in roten Trauben vorkommende Phytoalexin Resveratrol oder Sulforaphan, ein von Kreuzblütlern wie Brokkoli produziertes Isothiocyanat, sind Liganden für Transkriptionsfaktoren und verändern so direkt die Genexpression und beeinflussen Stoffwechselwege innerhalb des Zellzyklus. Es wurde gezeigt, dass diese Stoffe direkt die Expression und die enzymatische Aktivität von DNA Methyltransferasen (DNMTs) und Histon-Deacetylasen (HDACs) regulieren, wichtige Enzyme aktivieren und spezifische Gene deaktivieren, die im Alterungsprozess und der Karzinogenese involviert sind. 9)Sundaram, Madhumitha Kedhari; Ansari, Mohammad Zeeshan; Al Mutery, Abdullah; Ashraf, Maryam; Nasab, Reem; Rai, Sheethal et al. (2018): Genistein Induces Alterations of Epigenetic Modulatory Signatures in Human Cervical Cancer Cells. In: Anti-cancer agents in medicinal chemistry 18 (3), S. 412–421. DOI: 10.2174/1871520617666170918142114.10)Fernandes, Guilherme Felipe Santos; Silva, Gabriel Dalio Bernardes; Pavan, Aline Renata; Chiba, Diego Eidy; Chin, Chung Man; Dos Santos, Jean Leandro (2017): Epigenetic Regulatory Mechanisms Induced by Resveratrol. In: Nutrients 9 (11). DOI: 10.3390/nu9111201.11)Ali Khan, Munawwar; Kedhari Sundaram, Madhumitha; Hamza, Amina; Quraishi, Uzma; Gunasekera, Dian; Ramesh, Laveena et al. (2015): Sulforaphane Reverses the Expression of Various Tumor Suppressor Genes by Targeting DNMT3B and HDAC1 in Human Cervical Cancer Cells. In: Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2015, S. 412149. DOI: 10.1155/2015/412149..

Wie beeinflussen Bakterien unser Epigenom?
Es gibt noch einen weiteren Mechanismus:
Unsere Ernährungsweise beeinflusst auch unser intestinales Mikrobiom,welches die Gesamtheit unserer Darmbakterien darstellt, und das Darm-Mikrobiom wiederum modifiziert die Art der Exposition seines menschlichen Wirtes gegenüber Ernährungseinflüssen. Darmbakterien verstoffwechseln Makronährstoffe entweder als Spezialisten oder in einem Bakterienkonsortium im Rahmen vieler verschiedener Stoffwechselwege. Mikrobiotische Metaboliten aus der Nahrung können auch epigenetisch die Genexpression aktivieren, sodass beispielsweise das Darmkrebsrisiko bei Menschen beeinflusst werden kann, zum Beispiel durch die Butyratproduktion mit Hilfe von Ballaststoffen 12)Lazarova DL, Chiaro C, Bordonaro M (2014): Butyrate induced changes in Wnt-signaling specific gene expression in colorectal cancer cells. BMC Res Notes. 2014;7:226. oder durch die Veränderung des Pools an Substanzen, die für die Modifizierungen gebraucht werden, oder durch direkte Inhibierung von Enzymen, die in epigenetische Signalwege involviert sind. Das Darmepithel ist diesen Metaboliten direkt ausgesetzt, wobei einige Metaboliten auch im systemischen Kreislauf nachgewiesen werden können.

Das menschliche Mikrobiom und damit auch sein Einfluss auf die epigenetischen Prozesse seines Wirts sind bemerkenswert individuell und „personalisiert“ 13)Turroni S, Rampelli S, Biagi E, et al. Temporal dynamics of the gut microbiome in people sharing a confined environment, a 520-day ground-based space simulation, MARS500. Microbiome. 2017;5(1):39.. Die unterschiedlichen metabolischen Aktivitäten der individuellen Mikrobiome könnten somit eine Erklärung dafür sein, warum zwei identische Organismen, die den gleichen Umweltfaktoren ausgesetzt sind, unterschiedlichen epigenetischen Regulationsmechanismen unterliegen. Es gibt noch viel Forschungsbedarf bezüglich der Frage, wie das menschliche Mikrobiom die epigenetischen Prozesse seines Wirts direkt oder indirekt moduliert, aber es besteht ein großes Potential darin, beide Forschungsgebiete gemeinsam zu untersuchen.

Wissenschaftler versuchen derzeit, Ernährungsempfehlungen zu geben, um das Mikrobiom und seine Effekte auf die menschliche Gesundheit direkt zu beeinflussen. Eine individuelle Ernährungstherapie, die direkt auf das Epigenom zugeschnitten ist , ist eines der großen Ziele. Wir haben gerade erst damit begonnen, den Einfluss bestimmter Nahrungsmittel auf epigenetische Signalwege und damit assoziierte Pathomechanismen aufzudecken.
Spannende Forschungsergebnisse warten auf uns!

Dieser Artikel ist Teil der Serie "Die Kraft der Ernährung".

Quellenangaben   [ + ]

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